A medida que las mujeres envejecen y los niveles de estrógeno disminuyen, aumentan los riesgos de osteoporosis, enfermedades cardiovasculares y deterioro cognitivo. Aunque del 70 al 80% de las mujeres menopáusicas notan sofocos y sudores nocturnos (síntomas vasomotores), sensaciones transitorias de calor, sudoración, rubor, ansiedad o escalofríos que duran de 1 a 5 minutos (o alguna combinación de ambos), solo el 25% busca ayuda . Con la disminución de los niveles de estrógeno, la zona termorreguladora se estrecha, lo que provoca sofocos en mujeres sintomáticas. Los riesgos de los sofocos incluyen menopausia precoz o quirúrgica; raza negra o grupo étnico hispano; un alto índice de masa corporal o un estilo de vida sedentario; de fumar; estrés, ansiedad y depresión; trastorno de estrés postraumático, violencia de pareja y agresión sexual; y el uso de moduladores selectivos del receptor de estrógenos o inhibidores de aromatasa.

PUNTOS CLÍNICOS CLAVE

Terapia hormonal para mujeres posmenopáusicas

Los síntomas vasomotores, prevalentes entre las mujeres perimenopáusicas tardías y menopáusicas recientes, están asociados con una disminución de la calidad del sueño, dificultad para concentrarse, irritabilidad, calidad de vida reducida, peor estado de salud y pérdida ósea 4 y están relacionados con un mayor riesgo de enfermedad cardiovascular y cambios cognitivos. . 5 Los datos longitudinales de un gran estudio en EE. UU. Indicaron que los sofocos persisten más de lo que inicialmente se pensaba (una mediana de 7,4 años 3 ) y que la duración variaba según la raza o el grupo étnico: 5 años entre las mujeres asiáticas, 7 años entre las mujeres blancas, 9 años entre las mujeres hispanas y 10 años entre las mujeres negras. 3

El síndrome genitourinario de la menopausia, con cambios en la vejiga, la vulva y la vagina, afecta a casi la mitad de las mujeres posmenopáusicas. Los síntomas incluyen sequedad vaginal, ardor, irritación, falta de lubricación, dispareunia (sexo doloroso), urgencia y frecuencia urinarias, disuria e infecciones recurrentes del tracto urinario. 6 El subdiagnóstico y el subtratamiento afectan negativamente las relaciones y la calidad de vida. 6,7

La terapia hormonal de la menopausia alivia los sofocos y los sudores nocturnos, reduce la pérdida ósea y el riesgo de fracturas y (administrado localmente) aborda el síndrome genitourinario de la menopausia. Los estudios de observación han sugerido la reducción de los riesgos de enfermedad cardiovascular y demencia con la terapia hormonal posmenopáusica, 8 pero la publicación inicial en 2002 de los resultados de un ensayo aleatorizado y controlado realizado por Women’s Health Initiative (WHI) y patrocinado por National Heart, Lung, y El Instituto de Sangre informó mayores riesgos de enfermedad cardiovascular, tromboembolismo venoso (TEV) y cáncer de seno. 9 9El pánico generalizado se produjo entre las mujeres y los proveedores, con millones de pacientes que interrumpieron la terapia hormonal. La Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) emitió un recuadro de advertencia sobre los riesgos de enfermedades cardiovasculares y cáncer de seno que se observaron en el ensayo WHI, indicando que “los estrógenos con o sin progestágenos deben prescribirse a las dosis efectivas más bajas y durante el menor tiempo posible de acuerdo con objetivos de tratamiento “, y aplicó esta advertencia a todas las dosis y vías de administración de productos de estrógenos y progestágenos.

Este artículo revisa los beneficios y riesgos de la terapia hormonal menopáusica en general y en grupos específicos de mujeres. También se revisan las terapias alternativas para el manejo de los síntomas de la menopausia.

Estrategias y evidencia

En ausencia de contraindicaciones, la terapia hormonal sistémica sigue siendo la terapia más efectiva para los síntomas vasomotores relacionados con la menopausia ( Tabla 1 y Figura 1 , y Tabla S1 en el Apéndice Complementario , disponible con el texto completo de este artículo en NEJM.org). Una revisión Cochrane que incluyó 24 ensayos aleatorizados y controlados informó que el estrógeno solo o en combinación con progestágeno (progesterona o progestina sintética; en adelante, terapia combinada) redujo la frecuencia semanal de los sofocos en un 75% y la gravedad en un 87%, 14 sin claras diferencias en el efecto entre los estrógenos conjugados y el tratamiento oral o transdérmico. 15

RIESGO DE ENFERMEDAD CARDIOVASCULAR EN EL ENSAYO WHI

El tratamiento de ambos grupos en el ensayo WHI se interrumpió temprano para evitar posibles daños. La provisión de terapia combinada (0.625 mg de estrógenos equinos conjugados [CEE] más 2.5 mg de acetato de medroxiprogesterona en mujeres que no se habían sometido a histerectomía) se suspendió en una mediana de 5.6 años debido a la probabilidad de que se transmitiera un daño mayor que beneficio. En comparación con el placebo, la terapia combinada aumentó el riesgo anual de eventos de enfermedad coronaria de 0.6 por 1000 mujeres y de accidente cerebrovascular y cáncer de seno de 0.9 por 1000 mujeres. 9,16 La provisión de estrógenos (0.625 mg de CEE en mujeres que se habían sometido a histerectomía) se suspendió en una mediana de 7.2 años debido a un aumento anual en el riesgo de accidente cerebrovascular de 1.1 por 1000 mujeres, en comparación con placebo, sin cardiopatía beneficio. 16,17Los primeros análisis de subgrupos de ambos grupos no mostraron una modificación significativa del efecto según la edad o el tiempo desde la menopausia. Sin embargo, los análisis post hoc posteriores realizados según la edad y el tiempo desde el inicio de la menopausia (con la menopausia definida como 12 meses sin un período menstrual) sugirieron un mayor riesgo de enfermedad coronaria y accidente cerebrovascular entre los participantes de WHI que comenzaron la terapia hormonal después de los 60 años. años, con un mayor riesgo después de los 70 años y sin un aumento significativo en el riesgo (con terapia combinada) o con una disminución no significativa en el riesgo (con estrógeno solo) entre aquellos que comienzan la terapia antes de los 60 años o dentro de los 10 años posteriores El inicio de la menopausia. dieciséisAunque no se ajustaron para múltiples análisis intermedios, estas observaciones apoyan la “hipótesis del tiempo” del beneficio cardiovascular de la terapia hormonal cuando se inicia cerca del inicio de la menopausia (dentro de los 10 años) y el daño cuando se inicia más allá del inicio de la menopausia (más de 10 años después del inicio o en mujeres mayores de 60 años). El menor riesgo absoluto de eventos adversos entre las mujeres de 50 a 59 años de edad implica que la terapia hormonal puede ser beneficiosa, con menos riesgos en este grupo de edad. dieciséis

RIESGO DE ENFERMEDAD NO CARDIOVASCULAR EN EL ENSAYO WHI

El riesgo de TEV fue dos veces mayor entre las mujeres en el ensayo WHI que recibieron terapia de combinación oral que entre las asignadas a placebo. Resultados similares han sido reportados en estudios observacionales en mujeres que toman estrógenos orales, aunque no se reportó un riesgo elevado en aquellos que toman estrógenos transdérmicos. 18,19 Se informaron menos casos de diabetes de nueva aparición en los ensayos WHI entre las mujeres que recibieron estrógenos solos y las que recibieron estrógenos combinados con progestina que las que recibieron placebo. dieciséis

Las mujeres en el ensayo que se sometieron a una terapia combinada de 4 a 5 años tenían un mayor riesgo de cáncer de seno que las asignadas a placebo. 9,16 Aunque no se observó un aumento en el riesgo a los 7 años entre las mujeres en el ensayo que tomaron estrógenos solos o después de 13 años de seguimiento acumulativo, 16,17 datos prospectivos observacionales han mostrado un aumento en el riesgo de cáncer de seno en 4 años mujeres que recibieron alguna terapia de estrógenos posmenopáusica, excepto el estrógeno vaginal. 20 El riesgo de neoplasia endometrial aumenta con el uso de estrógenos solos, 21 y el riesgo aumenta aún más con una mayor duración del tratamiento o dosis más altas.

Aunque los datos de observación han sugerido una reducción del riesgo de disfunción cognitiva con la terapia hormonal, 22 en la terapia hormonal de prueba WHI se asoció con un mayor riesgo entre las mujeres de 65 años de edad y mayores. 23 El análisis post hoc que incluyó un seguimiento a largo plazo no reveló un mayor riesgo de disfunción cognitiva entre las mujeres que iniciaron la terapia a la edad de 50 a 59 años. 24

En el ensayo WHI, tanto la terapia combinada como el estrógeno solo disminuyeron el riesgo de fractura de cadera en aproximadamente un 33%, mientras que la terapia combinada redujo el riesgo de cáncer colorrectal. 16 Aunque algunos estudios observacionales han demostrado un mayor riesgo de cáncer de ovario con la terapia hormonal, 25 no se observó un aumento significativo en el riesgo en el ensayo WHI. 16 Durante el período de seguimiento acumulativo de 18 años, que incluyó el período de intervención y el seguimiento posterior a la intervención, no se encontró un aumento significativo en la mortalidad general o en la mortalidad relacionada con enfermedades cardiovasculares o cáncer asociado con la terapia hormonal sistémica. 26

DOSIFICACIÓN, FORMULACIÓN Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN

Los estrógenos orales y transdérmicos alivian los sofocos y los sudores nocturnos a dosis estándar, con un beneficio típicamente observado en 2 semanas. 27 Dosis más bajas pueden evitar el riesgo excesivo de TEV, sensibilidad en los senos y sangrado inesperado, 4,27 , pero el alivio de los síntomas puede demorar hasta 8 semanas. Se ha aprobado un parche de dosis ultrabaja que administra 0.014 mg por día para la prevención de la osteoporosis y también reduce los sofocos.

Debido al metabolismo hepático de primer paso, los estrógenos orales aumentan los niveles de globulina fijadora de hormonas sexuales, triglicéridos y proteína C reactiva; Estos efectos se evitan mediante la administración transdérmica. Los estudios de observación sugieren menores riesgos de TEV y accidente cerebrovascular con la terapia transdérmica que con la terapia oral. 18,19 La administración transdérmica es preferible para mujeres con obesidad y para aquellas con hipertrigliceridemia o baja libido 28 ( Figura 1, Tabla 2 y Tabla S2).

Los progestágenos (progestágenos sintéticos y progesterona) se usan en mujeres con útero intacto para protegerse contra el cáncer uterino. Los estudios de observación han sugerido que los riesgos de TEV y posiblemente el cáncer de seno y los efectos negativos sobre el estado de ánimo y los niveles de lípidos son menores con la progesterona micronizada que con las progestinas. 29

La combinación de una dosis diaria de 20 mg del bazedoxifeno modulador selectivo del receptor de estrógenos con 0,45 mg de CEE es una terapia sin progestágenos aprobada para el tratamiento de los síntomas vasomotores y la prevención de la osteoporosis. Los ensayos aleatorios con una duración de hasta 2 años informaron que la densidad mamaria de los senos y las tasas de sensibilidad en los senos y sangrado vaginal con esta terapia fueron similares a los informados con placebo. 30

Las hormonas bioidénticas aprobadas por la FDA incluyen tratamientos sistémicos (administrados por vía oral o mediante un parche, anillo, aerosol, gel o loción), estradiol vaginal (administrado en cremas, un anillo, tabletas o supositorios) y progesterona oral, así como un cápsula de combinación oral que entrega 1 mg de estradiol y 100 mg de progesterona, que estuvo disponible en abril de 2019. Las preocupaciones de seguridad relacionadas con productos compuestos no aprobados por la FDA y producidos con una mínima regulación y monitoreo del gobierno incluyen la posibilidad de sobredosis y subdosis; la presencia de impurezas; y la falta de datos de esterilidad, eficacia y seguridad, y una etiqueta que describa los riesgos. 4,27La combinación se recomienda solo cuando existe una necesidad médica de un régimen o ingredientes de dosificación inusual o cuando los pacientes tienen alergias a las terapias aprobadas. 4,27

POBLACIONES ESPECIALES DE MUJERES POSMENOPÁUSICAS

Menopausia Temprana

Los estudios de observación 32 en los que participaron mujeres con menopausia quirúrgica temprana o insuficiencia ovárica primaria muestran un mayor riesgo de enfermedad cardiovascular, osteoporosis y fractura. También existe un mayor riesgo de trastornos afectivos, enfermedad de Parkinson, disfunción cognitiva y disfunción sexual que en las mujeres con menopausia posterior. A pesar de la falta de ensayos aleatorios a largo plazo, se recomienda la terapia hormonal, al menos hasta la edad esperada de la menopausia natural (aproximadamente 51 años), para reducir los riesgos para la salud a largo plazo. 4,27,32 Se puede necesitar una terapia hormonal en dosis más altas para proporcionar alivio de los síntomas o protección contra la pérdida ósea. 4 4Alternativamente, en mujeres jóvenes, las píldoras anticonceptivas orales (etinilestradiol y progestina) proporcionan los beneficios de los ciclos regulares y la anticoncepción si se reanuda la ovulación espontánea. 4 4

Riesgo elevado de cáncer de mama

El riesgo de cáncer de seno en mujeres que tienen un pariente de primer grado con cáncer de seno es el doble que en otras mujeres. En el ensayo WHI, el riesgo relativo de cáncer de seno asociado con la terapia hormonal combinada fue similar independientemente de los antecedentes familiares de cáncer de seno. 33 La mayoría de las sociedades médicas recomiendan considerar el riesgo de cáncer de seno cuando se toman decisiones sobre el uso de la terapia hormonal y su duración ( Tabla 2 y Tabla S4). En un metaanálisis de tres estudios de cohorte que involucraron a 1100 mujeres con BRCAmutación y senos intactos que se sometieron a salpingooforectomía bilateral para reducir el riesgo antes del inicio de la menopausia natural, no se encontró un exceso de riesgo asociado con el uso de terapia hormonal más allá del aumento inicial en el riesgo de cáncer de mama para portadores de BRCA1 mutado o BRCA2. 35

Uso extendido de la terapia hormonal

No se recomienda iniciar la terapia hormonal sistémica en mujeres mayores de 60 años en general. La interrupción generalmente se sugiere después de 5 años o antes de los 60 años. Sin embargo, hasta el 8% de las mujeres continúan teniendo sofocos durante 20 años o más después de la menopausia. 36 Aunque la American Geriatrics Society tiene advertencias contra el uso de la terapia hormonal en mujeres mayores de 65 años, 10 dos sociedades, el American College of Obstetricians and Gynecologists y la North American Menopause Society, 4,12,27 sugieren que la decisión de continuar o detener la terapia hormonal debe incluir la evaluación de sus riesgos y sus beneficios, que pueden incluir el alivio de los sofocos, la protección contra la pérdida ósea y la preservación de la calidad de vida.4,27,36 Los riesgos de la terapia hormonal aumentan con la edad y la duración del uso y parecen ser menos marcados en pacientes que toman estrógenos solos. 4,16

Terapias no hormonales

Las terapias no hormonales se recomiendan para mujeres menopáusicas sintomáticas que tienen antecedentes o un riesgo elevado de cáncer de mama, enfermedad coronaria, TEV o accidente cerebrovascular, mujeres que tienen contraindicaciones para la terapia hormonal (Tabla S1) o para quienes los efectos secundarios son inaceptables, o mujeres que prefieren evitar la terapia hormonal ( Tabla 1 ). Otras opciones incluyen cambios en el estilo de vida, como usar ventiladores, mantener temperaturas interiores más frescas, usar ropa en capas y evitar la comida picante, el alcohol, los cigarrillos y las bebidas calientes. Las terapias sin receta que se ha encontrado que no son más efectivas que el placebo en ensayos aleatorios de mayor calidad de síntomas vasomotores 13,37incluyen cohosh negro (que se asocia con toxicidad hepática), dong quai, aceite de onagra, linaza, maca, ácidos grasos n-3, ginseng, trébol rojo y vitamina E. 13,37 Los ensayos de fitoestrógenos e isoflavonas de soja han demostrado ser mixtos resultados, y existe preocupación por los efectos estrogénicos. 13,38

Los datos limitados de los ensayos aleatorios asocian las reducciones en los sofocos con la pérdida de peso, las terapias para reducir el estrés que implican la atención plena, la hipnosis y la terapia cognitiva conductual. 13,37 Los ensayos de acupuntura, ejercicio y yoga para el alivio de los síntomas vasomotores han mostrado resultados inconsistentes o negativos. 11

Las terapias farmacológicas no hormonales que han demostrado reducir la frecuencia y la gravedad de los sofocos en ensayos aleatorios incluyen inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina, inhibidores de la recaptación de serotonina-norepinefrina, gabapentinoides y clonidina. 11,37,39 Las dosis efectivas de antidepresivos para el alivio de los sofocos son más bajas que las utilizadas comúnmente para el tratamiento de la depresión, y el inicio del alivio generalmente ocurre dentro de 2 a 3 semanas. 11,37 El mesilato de paroxetina (7,5 mg por día) es el único tratamiento no hormonal para los síntomas vasomotores que ha sido aprobado por la FDA. 37La paroxetina, un inhibidor del citocromo CYP2D6, disminuye la conversión de tamoxifeno a su metabolito activo, el endoxifeno, lo que puede aumentar el riesgo de recurrencia del cáncer. En consecuencia, no se recomienda la paroxetina para las mujeres que toman tamoxifeno. Los ensayos (controlados con placebo, análisis agrupados o frente a frente) han mostrado una reducción similar en los síntomas vasomotores con estradiol oral (0.5 mg por día), venlafaxina XR (75 mg por día) y escitalopram (10 a 20 mg por día). 11,39

Áreas de incertidumbre

Se necesitan datos para informar los beneficios y riesgos a largo plazo de los regímenes hormonales menopáusicos distintos de los utilizados en el ensayo WHI y de terapias alternativas, para determinar los efectos del uso prolongado en mujeres que inician la terapia cerca de la menopausia, para guiar el momento y enfoque para la interrupción de la terapia hormonal y para determinar si la terapia transdérmica confiere un menor riesgo de tromboembolismo que la terapia oral. No está claro si las asociaciones informadas entre los sofocos persistentes que no se tratan y un mayor riesgo de enfermedad cardiovascular o demencia son causales y, de ser así, si el tratamiento mejora los resultados. Las posibles terapias actualmente en estudio para el alivio de los síntomas vasomotores incluyen oxibutinina, bloqueos ganglionares estrellados (C6-T2), antagonistas de los receptores de neuroquinina, 46y estetrol (o E4, un estrógeno natural). Para el tratamiento de problemas genitourinarios, se están considerando terapias intravaginales basadas en energía (administradas a través de dispositivos basados ​​en láser y radiofrecuencia) (consulte la Tabla S3 para obtener información sobre ensayos clínicos registrados relacionados).

Conclusiones y Recomendaciones

La mujer descrita en la viñeta es sana, tiene menos de 60 años y menos de 10 años desde el inicio de la menopausia, tiene el útero intacto y está buscando terapia para los síntomas vasomotores. De acuerdo con las pautas profesionales, la discusión con este paciente debe abordar los beneficios y riesgos de las terapias hormonales y no hormonales y las incertidumbres con respecto a los efectos del uso hormonal a largo plazo.

En este caso, una recomendación apropiada incluiría una terapia oral de dosis baja con estradiol (1 mg o 0.5 mg por día) o un parche transdérmico (que administra una dosis diaria de ≤ 0.05 mg), combinado con progesterona micronizada o una progestina sintética. Si ella prefiere no usar o tiene contraindicaciones para la terapia hormonal, se puede iniciar un inhibidor selectivo de la recaptación de serotonina (una dosis baja de escitalopram [10 a 20 mg al día] o la dosis diaria de 7.5 mg de paroxetina aprobada por la FDA). Otras opciones son venlafaxina o gabapentina. Todos estos medicamentos están disponibles en forma genérica.

Después de 3 a 5 años de terapia hormonal, debe haber un intento de disminuir y eventualmente descontinuar el tratamiento. Si los síntomas persisten, se podrían ofrecer dosis más bajas o terapia transdérmica, con una reevaluación periódica de los riesgos y beneficios. Si los humectantes y lubricantes vaginales no son suficientes para los síntomas genitourinarios después de la interrupción del tratamiento, se podría ofrecer una terapia hormonal vaginal en dosis bajas.

Para ver el artículo completo dar clic en el siguiente enlace:

https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMcp1714787