Este estudio reveló que:

Un compuesto novedoso representa un posible avance para lograr el objetivo de contar con analgésicos que no sean adictivos y que sean al menos tan eficaces como los opioides, pero sin sus desventajas características. El nuevo compuesto, denominado AT-121, también presenta la posibilidad de ser un tratamiento alternativo a la adicción a los opioides.

La Dra. Nurulain Zaveri y otros colegas de Astraea Therapeutics recurrieron a la química medicinal, a la modelación computarizada y al diseño de medicamentos con base en su estructura para crear y desarrollar el compuesto AT-121. Al igual que opioides tales como la morfina y la oxicodona, el compuesto AT-121 se adhiere al receptor opioide mu (ROM). Sin embargo, a diferencia de esos opioides, el AT-121 también se adhiere a otro receptor denominado receptor péptido nociceptina/orfanina FQ (PNO) (vea la imagen 1). Según la Dra. Zaveri, esta interacción con el receptor PNO incrementa el efecto analgésico del AT-121 y bloquea los efectos secundarios no deseados que a menudo se ven en los medicamentos opioides actuales.

Imagen 1. El AT-121 se adhiere tanto al receptor ROM como al receptor PNO (Izquierda) La molécula del AT-121 (en color verde) se sitúa entre las espirales de proteínas del receptor ROM (en color verde azulado). (Derecha) De forma similar, el AT-121 cabe dentro de una cavidad formada por las espirales de proteína del receptor PNO (en color rosa). El AT-121 está diseñado para actuar con ambos receptores.

Imagen 2. El AT-121 suprime el dolor y es más potente que la morfina (Izquierda) Los investigadores inyectaron el AT-121 a monos Rhesus y evaluaron la supresión del dolor en cinco momentos determinados (0.5, 1, 2, 3 y 6 horas) después de haberlos inyectado. Ellos notificaron el efecto de supresión del dolor del AT-121 como el porcentaje de un intervalo máximo de tiempo (determinado para evitar lesionar a los animales) que los monos mantuvieron sus colas sumergidas en agua muy caliente (50 ⁰C), antes de que sintieran molestias y las sacaran del agua. Los animales que recibieron la dosis más alta del AT-121 (0.03 mg/kg) mantuvieron sus colas en el agua durante el 100 por ciento del máximo inmediatamente después de la inyección y el 40 por ciento del máximo después de tres horas. (Derecha) En comparación con la morfina, el AT-121 logró cantidades equivalentes de supresión del dolor con dosis unas 100 veces más bajas.

Los Dres. Huiping Ding y Mei-Chuan Ko, junto con sus colegas de la Facultad de Medicina de la Universidad de Wake Forest, realizaron una serie de pruebas preclínicas del AT-121. Después de confirmar in vitro que el AT-121 se adhería fuertemente a los receptores ROM y PNO y los activaba, el equipo de investigación evaluó su eficacia como supresor de dolor. En un experimento, los investigadores descubrieron que una dosis de 0.03 mg/kg del AT-121 suprimió por completo las molestias de los monos al sumergir sus colas en agua muy caliente (50 °C). Para logar el mismo nivel de supresión de dolor con la morfina, se necesitó una dosis 100 veces mayor (vea la imagen 2). En otro experimento, el AT-121 redujo una sensación de dolor intensificada, como la que provocan las fibras de dolor hipersensibles en algunas afecciones con dolor crónico. Es más, los monos mostraron no ser más propensos a autoadministrarse el AT‑121 que a autoadministrarse una solución salina, lo que indica que este no es un compuesto que refuerza su uso y por consiguiente es poco probable que motive que se lo consuma indebidamente.

Los investigadores también establecieron que el AT-121 presenta la posibilidad de ser un tratamiento para la adicción a los opioides. Los monos que recibieron tratamiento con el compuesto AT-121 antes de ser expuestos a la oxicodona no presentaron indicios de experimentar un refuerzo para consumir más oxicodona.

Incluso en dosis muy altas, el AT-121 no generó en los monos los efectos secundarios dañinos asociados con los fármacos opioides, tales como sedación, deficiencia motora o alteraciones en la respiración, el ritmo cardíaco, la presión arterial, o la temperatura del cuerpo. También, a diferencia de los opioides tradicionales, el tratamiento reiterado con el AT-121 no produjo ninguna dependencia física, tolerancia o sensibilidad excesiva al dolor, lo cual puede ocurrir en tratamientos con opioides a largo plazo.

En un estudio anterior, el Dr. Ko y sus colegas identificaron un compuesto similar a la buprenorfina, BU08028, que actúa en los cuatro receptores opioides para lograr un poderoso alivio del dolor sin reforzar su uso. Sin embargo, la actividad focalizada del AT-121 solo en los receptores ROM y PNO generó la ventaja adicional de contar con un perfil atractivo para el tratamiento de trastornos del consumo de opioides.

La Dra. Zaveri explicó que un solo compuesto bifuncional con actividades en las dos metas, tal como el AT-121, es una mejor estrategia farmacéutica que la combinación de dos componentes distintos, que pueden tener diferentes propiedades farmacocinéticas, tasas de metabolismo y propensiones a las interacciones con otros fármacos. Actualmente, la Dra. Zaveri y sus colegas están realizando pruebas de toxicología y de seguridad del AT-121 y, después de esto, esperan poder proceder con los ensayos clínicos.

 

Referencias:

Ding, H., Kiguchi, N., Yasuda, D., et al. A bifunctional nociceptin and mu opioid receptor agonist is analgesic without opioid side effects in nonhuman primates. Science Translational Medicine 10(456): doi: 10.1126/scitranslmed.aar3483, 2018.

 

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https://www.drugabuse.gov/es/news-events/nida-notes/2019/07/una-alternativa-prometedora-los-analgesicos-opioides