La producción de oxidante dependiente de NOX2 inhibe la señalización de TLR7

A la luz de la preocupación mundial con respecto al reciente brote de una nueva cepa mortal de coronavirus en China, es fortuito que dos descubrimientos recientes señalen el camino hacia medidas nutracéuticas efectivas para potenciar la respuesta del interferón tipo 1 a los virus de ARN.

La activación del receptor tipo toll 7 (TLR7) por el ARN viral monocatenario atrapado dentro de los endosomas proporciona un estímulo clave para la inducción de interferón tipo 1 por los virus ARN. 1 Selemidis y sus colegas han demostrado recientemente que, dentro de los endosomas de los macrófagos alveolares humanos, tales virus evocan la producción de superóxido por complejos de NADPH oxidasa dependientes de NOX2; se requiere la presencia de TLR7 para este efecto. 2Este fenómeno se demostró con una amplia gama de virus de ARN, incluidos el rinovirus, el virus sincitial respiratorio, el virus de la parainfluenza humana, el virus de la metaneumonía humana, el virus Sendai, el virus del dengue y el VIH. Además, la generación posterior de peróxido de hidrógeno dentro de estos endosomas conduce a una oxidación de Cys98 en TLR7 que bloquea la capacidad de este receptor para transmitir una señal que impulsa la producción de interferón tipo 1. En los macrófagos deficientes en la actividad de NOX2, ya sea genéticamente o debido a la administración de un inhibidor de NOX2 dirigido (gp91ds-TAT), la producción de interferón de tipo 1 fue marcadamente mayor en respuesta a la infección por virus de ARN. Cuando se expusieron ratones genéticamente normales o con inactivación de NOX2 a una cepa inactiva del virus de la influenza,

Estos hallazgos apuntan a la posibilidad de que los nutracéuticos capaces de inhibir NOX2, promover la eliminación del peróxido de hidrógeno o ayudar a la restauración de la estructura nativa de Cys98 en TLR7, podrían estimular la inducción mediada por TLR7 de interferón tipo 1 y anticuerpos antivirales. Se sabe que las bajas concentraciones intracelulares nanomolares de bilirrubina no conjugada generada por la activación de la hemooxigenasa-1 (HO-1) inhiben la actividad oxidasa de NADPH dependiente de NOX2; esta es probablemente una misión homeostática clave de HO-1. 3 , 4 Además, se ha informado que la biliverdina, el producto HO-1 que se convierte rápidamente en bilirrubina dentro de las células, estimula la respuesta del interferón tipo 1 al virus del ARN de la hepatitis C en líneas celulares de hepatocitos. 5Además, se informa que la inducción de HO-1 potencia la respuesta del interferón tipo 1 al virus de la influenza. 6 Se sabe que los nutracéuticos inductivos de fase 2, como el ácido ferúlico, el ácido lipoico o el sulforafano, promueven la inducción de HO-1 y, por lo tanto, pueden tener alguna utilidad para estimular la respuesta al interferón tipo 1. 7. , 8. , 9. La capacidad del ferulado de sodio para activar TLR7, estimular la producción de interferón tipo 1 y mejorar la supervivencia en ratones infectados con influenza A, podría ser secundaria a la inducción de HO-1 y posiblemente refleje un efecto adicional del ferulado. per se (ya que también se encontró que TLR9 estaba activado). 10

Además, se ha demostrado que el cromóforo de ficocianobilina (PCB) de las cianobacterias (como la espirulina) y muchos tipos de algas verdiazules, un metabolito de la biliverdina, imitan la actividad inhibidora de la oxidasa NAPDH de la bilirrubina no conjugada, probablemente porque se convierte rápidamente dentro de las células. a la ficocianorrubina, un compuesto muy similar en estructura a la bilirrubina. 11 , 12 Este fenómeno probablemente explica muchos de los profundos efectos antioxidantes y antiinflamatorios observados cuando la espirulina, la ficocianina (la proteína prominente de la espirulina que incorpora PCB como cromóforo) o el PCB mismo se administran en modelos de patología humana en roedores. 11 , 13Por tanto, la ingestión de espirulina o de extractos de espirulina enriquecidos en PCB puede tener el potencial de potenciar la respuesta al interferón tipo 1 en el contexto de la infección por virus de ARN. Se ha descubierto que la administración oral de un extracto de espirulina en agua fría rico en ficocianina reduce la mortalidad en ratones infectados con influenza. 14

Las consecuencias posteriores de la producción de peróxido de hidrógeno también podrían abordarse con nutracéuticos inductivos de fase 2, ya que estos inducen varias enzimas peroxidasa y promueven la síntesis de glutatión, un cofactor para ciertas peroxidasas y un catalizador en reacciones que reconvierten los grupos cisteína oxidados a su forma nativa. . 15 la producción de glutatión también puede ser promovida mediante la administración de N -acetilcisteína (NAC), que ha demostrado ser protectora en roedores infectados con influenza. 16. , 17. , 18.En un estudio clínico controlado de 6 meses que apenas se notó en el que participaron 262 sujetos principalmente ancianos, los que recibieron 600 mg de NAC dos veces al día, a diferencia de los que recibieron placebo, experimentaron significativamente menos episodios similares a la influenza y días de confinamiento en cama. 19Aunque la tasa de seroconversión a influenza A fue comparable en los dos grupos, lo que indica que estuvieron expuestos con la misma frecuencia, solo el 25% de los sujetos infectados por el virus en el grupo NAC desarrollaron síntomas, en contraste con el 79% de los del grupo placebo. . (Dada la carnicería que causa la influenza entre los ancianos, es muy lamentable que no se haya hecho ningún esfuerzo para replicar este estudio, realizado hace más de 20 años). La utilidad particular de la NAC en los ancianos podría reflejar el hecho de que los niveles de cisteína plasmática y Los niveles de glutatión celular tienden a disminuir con la edad. 20

Dado que el selenio es un cofactor esencial para ciertas peroxidasas, y la deficiencia de selenio ha sido endémica en ciertas regiones de China y otras partes del mundo, asegurar la suficiencia de la nutrición con selenio también podría ser apropiado en este contexto. 21 No es sorprendente que la influenza sea más patógena en ratones con deficiencia de selenio, y la deficiencia de selenio también aumenta la velocidad a la que los virus pueden mutar, promoviendo la evolución de cepas que son más patógenas y capaces de evadir la vigilancia inmunológica. 22

Los antioxidantes también pueden proteger al sofocar la inflamación pulmonar excesiva

Es importante destacar que el impacto antiinflamatorio de tales nutracéuticos antioxidantes también podría reprimir la reacción inflamatoria excesiva dentro del parénquima pulmonar provocada por infecciones virales cuya letalidad está mediada por un síndrome de dificultad respiratoria aguda. 23 , 24 Estos nutracéuticos podrían disminuir tal respuesta al suprimir la propagación viral y al atenuar la señalización proinflamatoria en las células endoteliales que promueve la entrada de células inflamatoria.

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https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0033062020300372?via%3Dihub