La sífilis se reconoció por primera vez en Europa a fines del siglo XV 1 ; su causa, Treponema pallidum subespecie pallidum , fue identificada cuatro siglos después. El advenimiento de la penicilina, junto con medidas efectivas de salud pública, fue responsable de una marcada disminución de la sífilis en los Estados Unidos y Europa. Hoy, sin embargo, la incidencia de sífilis en los Estados Unidos ha vuelto a niveles no vistos en más de 20 años, y el número de casos reportados a los Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades (CDC) aumentó en un 81% de 2014 a 2018. 2 El reconocimiento de la sífilis, con sus presentaciones versátiles, puede desafiar incluso al médico más experimentado, y la historia natural de las enfermedades no tratadas y tratadas puede ser impredecible.

Epidemiología

La sífilis ha tenido un efecto importante en varias poblaciones en riesgo a lo largo del tiempo. Desde 2000, por ejemplo, el aumento en las tasas de sífilis primaria y secundaria en los Estados Unidos se debe en gran medida a un aumento en las tasas entre los hombres por un factor de más de 3; En 2018, los hombres representaban el 86% de todos los pacientes con sífilis. 2 Más de la mitad de los hombres con sífilis incidente informaron haber tenido relaciones sexuales con hombres, y el 42% de esos hombres estaban infectados con el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), un hallazgo que destaca la fuerte asociación entre la sífilis incidente y un mayor riesgo de infección por VIH, que también puede ir acompañado de otras infecciones de transmisión sexual. Se han reportado aumentos similares en la sífilis entre hombres que tienen sexo con hombres en Europa 3 y China. 4 4Una segunda epidemia más reciente en los Estados Unidos está afectando a hombres y mujeres heterosexuales. Las tasas de sífilis primaria y secundaria entre las mujeres aumentaron más del doble entre 2014 y 2018. 2 De manera alarmante, el número de casos de sífilis incidente aumentó en un factor de 6 entre las mujeres que usaron metanfetamina, heroína u otras drogas inyectadas o que tuvieron relaciones sexuales con una persona. quien se inyectó drogas. 5 El aumento notable en el número de casos de sífilis primaria y secundaria entre las mujeres en edad fértil se refleja en el aumento del número de casos de sífilis congénita y el aumento de la mortalidad infantil. 2Todas las etapas de la sífilis en mujeres embarazadas presentan un riesgo de transmisión al feto, pero el riesgo es considerablemente mayor con la sífilis temprana que con las etapas posteriores de la enfermedad. Estos datos sugieren un vínculo entre las drogas ilícitas y el aumento de la sífilis congénita en los Estados Unidos.

Historia natural y reconocimiento clínico de la sífilis

Figura 1.Lesiones primarias y secundarias de sífilis.

T. pallidum se disemina dentro de los días posteriores a la infección, lo que resulta en la invasión temprana de tejidos distantes, incluido el sistema nervioso central (SNC), y la infección transplacentaria del feto en una mujer embarazada. 6 La etapa primaria de la sífilis puede manifestarse clínicamente como un chancro solitario, endurecido y ulcerativo, con una base limpia ( Figura 1A ), que generalmente aparece en el sitio de contacto con la lesión infecciosa de la pareja sexual. 8 El chancro generalmente es indoloro y puede ocurrir en sitios extragenitales como el área perirrectal, el recto mismo o la cavidad oral. Múltiples úlceras anogenitales dolorosas también pueden ocurrir. 9 9

Las manifestaciones clínicas de la sífilis secundaria incluyen una erupción cutánea leve, no pruriginosa, particularmente en las palmas y las plantas de los pies ( Figura 1B y 1C ); fiebre; linfadenopatía; lesiones de la mucosa (p. ej., parches mucosos o condiloma latum); alopecia; periostitis; y ocasionalmente hepatitis (a menudo con valores altos de fosfatasa alcalina pero niveles de aminotransferasa mínimamente elevados) o nefritis. Todas estas manifestaciones tienen un diagnóstico diferencial amplio. La sífilis primaria y la sífilis secundaria son las etapas de infección de transmisión sexual.Figura 2.Historia natural de la sífilis no tratada.

La sífilis latente temprana, una etapa asintomática, puede ocurrir entre las etapas primaria y secundaria y también puede ocurrir después de la resolución de las lesiones de la etapa secundaria. En hasta el 24% de los pacientes, la sífilis latente temprana se ve interrumpida por una recaída con lesiones secundarias infecciosas recurrentes ( Figura 2 ). 10-13 La alta proporción de casos de sífilis latente temprana sugiere que la sífilis primaria y la sífilis secundaria con frecuencia pasan desapercibidas o se identifican erróneamente. Los CDC usan un punto de corte de 1 año para la duración de la infección para demarcar la sífilis latente temprana de la latente tardía porque la mayoría de las recaídas ocurren dentro de 1 año 14 ; por lo tanto, la sífilis también puede ser infecciosa en la fase latente temprana.

La afectación neurológica asintomática o sintomática puede ocurrir durante cualquier etapa de la sífilis. 13,15 Ciertos tipos treponémicos (p. Ej., Tipo de cepa 14d / f) pueden tener una mayor propensión a invadir el SNC. 16 La invasión del SNC por treponemas se acompaña de hallazgos anormales del líquido cefalorraquídeo (LCR) en hasta el 50% de las personas después de una infección temprana, incluso en ausencia de características clínicas (denominadas neurosífilis asintomática). Estas anormalidades en el LCR generalmente se resuelven después de la terapia recomendada para la sífilis temprana. Los primeros hallazgos clínicos (es decir, neurosífilis temprana o “neurorrecurrencia”) incluyen meningitis, a menudo una forma basilar que resulta en anormalidades del nervio craneal. 13 Las manifestaciones neurológicas terciarias (es decir, tardías) de la sífilis son meningovasculares o parenquimatosas.13 La sífilis meningovascular generalmente ocurre de 5 a 12 años después de la infección inicial, pero puede ocurrir antes o después; Las manifestaciones pueden incluir hemiplejia, afasia y convulsiones. Los vasos de la médula espinal también pueden estar involucrados, lo que resulta en meningomielitis y sífilis vascular espinal. Las formas parenquimatosas, paresia general y tabes dorsal, tienden a aparecer más tarde (> 15 años después de la infección). Las manifestaciones de paresia general incluyen irritabilidad y alteraciones cognitivas y de memoria, seguidas de labilidad emocional, delirios y paranoia. Las manifestaciones de tabes dorsalis incluyen dolores de rayo, ataxia, trastornos de la vejiga, crisis viscerales e incontinencia rectal.

Los déficits neurológicos, incluidos los cambios visuales o auditivos recientes, pueden ser sutiles y, a menudo, se pasan por alto a menos que el médico haga una consulta específica. 17 La sífilis ocular y la sífilis ótica son, técnicamente, entidades distintas de la neurosífilis, pero pueden ocurrir concomitantemente. Al igual que la neurosífilis, pueden ocurrir durante cualquier etapa de la infección. Se han reportado grupos de casos de sífilis ocular en los últimos 5 años en todo Estados Unidos. 18,19 La sífilis ocular puede afectar cualquier parte del ojo (la uveítis es la presentación clínica más común), y generalmente no hay características patognomónicas para ayudar a guiar el diagnóstico clínico. 20 Los pacientes con sífilis ótica generalmente presentan hipoacusia, tinnitus o ambos. 21 Si se sospecha sífilis ocular u ótica, el paciente debe ser derivado a un especialista para una evaluación inmediata a fin de minimizar las secuelas a largo plazo.

Además de las manifestaciones neurológicas, los trastornos cardiovasculares y las encías son las otras manifestaciones terciarias de la sífilis. 8 La sífilis cardiovascular ocurre entre 15 y 30 años después de la infección y puede conducir al desarrollo de aneurismas aórticos (que a menudo involucran la aorta ascendente), insuficiencia aórtica, estenosis de las arterias coronarias y miocarditis. La sífilis gomatosa (también llamada sífilis benigna tardía) representa un proceso granulomatoso proliferativo que puede ocurrir en cualquier tejido, incluido el cerebro.

Pruebas de diagnóstico

La mayoría de los casos de sífilis se diagnostican mediante pruebas serológicas. Se utilizan comúnmente dos algoritmos, y ambos requieren pruebas en dos etapas. 23 Los algoritmos varían solo en el orden en que se realizan las pruebas. El algoritmo de detección estándar comienza con una prueba no treponémica (p. Ej., Una prueba rápida de reagina plasmática [RPR] o de laboratorio de investigación de enfermedades venéreas [VDRL]), con reactividad confirmada con el uso de una prueba treponémica altamente sensible y específica (p. Ej., La T. palidoprueba de aglutinación de partículas o una enzima automatizada o inmunoensayo de quimioluminiscencia). Con el algoritmo de detección inversa, la prueba treponémica se usa inicialmente; Luego, las muestras de suero reactivo se someten a prueba refleja con la prueba no treponémica, proporcionando títulos que son necesarios para el manejo clínico. Si la prueba no treponémica no es reactiva, se necesitan más pruebas con una prueba treponémica confirmatoria que use antígenos distintos de los de la prueba treponémica inicial. 

Manejo de la sífilis

EXAMEN DE LCR

Los CDC no recomiendan el examen de rutina del LCR para personas con sífilis temprana, independientemente del estado del VIH, a menos que haya signos neurológicos. 14 Un examen de LCR es necesario en todos los pacientes con signos o síntomas neurológicos y en pacientes neurológicamente asintomáticos con evidencia de sífilis terciaria. 14 Además, se puede considerar un examen de LCR en pacientes neurológicamente asintomáticos con respuestas serológicas inadecuadas en las pruebas no treponémicas después de la terapia (ver la discusión a continuación). 14 Los factores de riesgo de neurosífilis en pacientes infectados por el VIH incluyen un título de RPR en suero de 1:32 o superior, un recuento de CD4 en sangre periférica de 350 células por milímetro cúbico o inferior, y la ausencia de terapia antirretroviral. 30,31El riesgo estimado de neurosífilis (asintomática o sintomática) en esta población no está bien definido, en parte debido a las inconsistencias en la definición de neurosífilis entre los estudios. La evidencia de que la identificación de la neurosífilis asintomática predice que el fracaso del tratamiento es insuficiente, incluso en pacientes con infección por VIH. 32 Algunos expertos recomiendan el examen de LCR en tales pacientes, pero falta el respaldo de datos de alta calidad. No es necesario un examen de LCR para diagnosticar sífilis ocular u ótica en pacientes con pruebas serológicas reactivas porque hasta el 30% de los pacientes con sífilis ocular 33 y hasta el 90% de los pacientes con sífilis ótica 34 tienen un examen de LCR normal.

AGENTES ANTIMICROBIANOS

La penicilina es altamente efectiva para todas las etapas de la sífilis y es el fármaco de elección. 35 No se ha observado resistencia a la penicilina en T. pallidum . Una dosis única de 2,4 millones de unidades de penicilina G benzatina de acción prolongada, administrada por vía intramuscular, mantiene los niveles de fármaco treponemicida en sangre durante 7 a 10 días y es eficaz en el tratamiento de la sífilis temprana no complicada ( Tabla 2 ). 14 La sífilis latente tardía se trata con un total de tres dosis de penicilina G benzatina, administradas a intervalos semanales. Aunque 7 días es el intervalo ideal entre dosis, hasta 10 días entre dosis pueden ser aceptables en adultos no embarazadas. 36La reciente escasez de penicilina G benzatina subraya la importancia de establecer regímenes de tratamiento alternativos, particularmente en mujeres embarazadas. Las personas con neurosífilis o sífilis ocular u ótica son tratadas con penicilina G acuosa intravenosa debido a la incapacidad de alcanzar niveles medibles de penicilina G benzatina en el LCR. 37 Para las personas con alergia documentada a la penicilina, se recomienda la desensibilización y el tratamiento con penicilina. Los datos limitados impiden el uso de antibióticos alternativos, que deben considerarse solo cuando el tratamiento con penicilina no es posible o está absolutamente contraindicado.

Los estudios realizados en la década de 1950 sugirieron que la tetraciclina era efectiva en el tratamiento de la sífilis temprana. 38 Posteriormente, pequeños análisis retrospectivos han demostrado que la eficacia de la doxiciclina oral es similar a la de la penicilina G benzatina. 39,40 Datos limitados han demostrado que la doxiciclina administrada durante 28 días también es efectiva para la sífilis latente tardía en personas con o sin infección por VIH. 41

Se ha demostrado que la ceftriaxona tiene una eficacia similar a la de la penicilina en todas las etapas de la sífilis, aunque los datos están restringidos a estudios observacionales. 42,43 La ceftriaxona penetra bien en el SNC y es una opción para tratar la neurosífilis en adultos no embarazadas con alergia a la penicilina en quienes la desensibilización no es posible. La ampicilina y la amoxicilina son treponemicidas en un modelo de conejo con sífilis 44 y en los ensayos de pérdida de motilidad treponémica in vitro 45 , pero el uso de estos agentes como alternativas para el tratamiento aún no está respaldado por evidencia sólida. 46

La azitromicina ha demostrado ser efectiva para el tratamiento de la sífilis temprana en varios ensayos aleatorizados. 47 Sin embargo, la resistencia a la azitromicina y otros macrólidos (mutaciones A → G en la posición 2058 o 2059 en el ADN ribosómico 23S) se ha detectado en todo el mundo. 48,49 La azitromicina ya no debe usarse para el tratamiento de la sífilis en la mayoría de los entornos clínicos. 50

CRIBADO DURANTE EL EMBARAZO

Todas las mujeres deben someterse a pruebas de detección de sífilis al comienzo del embarazo. Las mujeres con alto riesgo de infección deben ser examinadas nuevamente a las 28 semanas de gestación y al momento del parto. Aunque existe una necesidad crítica de alternativas a los regímenes de penicilina parenteral durante el embarazo, los datos que respaldan el uso de regímenes alternativos son insuficientes en este momento. 51 A pesar de la falta de evidencia, algunos expertos recomiendan una dosis adicional de penicilina G benzatina 1 semana después de la primera dosis para el tratamiento de la sífilis temprana debido a un aumento en el volumen de distribución. Para el tratamiento de la infección latente tardía en mujeres embarazadas, se debe repetir el ciclo completo de penicilina G benzatina si el intervalo entre las dosis es superior a 7 días. 14,52

PRUEBAS EN PERSONAS DE EDAD AVANZADA CON PRUEBAS SEROLÓGICAS REACTIVAS Y DETERIORO COGNITIVO

Aunque las pruebas serológicas para la sífilis en pacientes de edad avanzada que se someten a una evaluación de demencia no se recomiendan de manera rutinaria en la mayoría de los entornos clínicos, 53Dichas pruebas se realizan con frecuencia. En consecuencia, se puede encontrar que los pacientes tienen pruebas serológicas reactivas (una prueba treponémica reactiva acompañada de una prueba no treponémica reactiva o no reactiva). La información sobre antecedentes de sífilis, tratamiento y títulos no treponémicos puede ser valiosa, pero rara vez está disponible. Antes de realizar las pruebas de LCR, los médicos deben estimar la probabilidad de sífilis (notando la presencia o ausencia de síntomas consistentes con paresia general, por ejemplo), en oposición a otro diagnóstico, como causa de los hallazgos neurológicos observados. Si la probabilidad previa es moderada o alta, se justifica un examen de LCR. Si la probabilidad de la prueba previa es baja y no hay información disponible sobre el tratamiento previo,54 A pesar de la falta de concentraciones constantes de treponemicida en el LCR, tres dosis semanales de penicilina G benzatina fue un régimen alternativo aprobado para el tratamiento de la neurosífilis hasta principios de la década de 1980 y fue razonablemente efectivo. 55,56

SEGUIMIENTO PARA PACIENTES CON NEUROSÍFILIS

Las pautas actuales recomiendan repetir los exámenes del LCR a intervalos de 6 meses hasta que las medidas del LCR (p. Ej., Pleocitosis) se normalicen. 14 Dos estudios sugieren que las disminuciones apropiadas en los títulos no treponémicos después de la terapia para la neurosífilis predicen mejores medidas de LCR tanto en personas inmunocompetentes como en personas con infección por VIH que reciben terapia antirretroviral efectiva. 65,66 Por lo tanto, repetir los exámenes de LCR puede no ser necesario en la mayoría de los pacientes que tienen respuestas clínicas y serológicas.

Prevención de la sífilis

El enfoque clásico para la prevención, esbozado por Parran en la década de 1930 67 y que consiste en pruebas de detección (Tabla S1), tratamiento, servicios de salud para parejas sexuales y educación, sigue siendo la base para el control de la sífilis por parte de las autoridades de salud pública. 68 Sin embargo, estas intervenciones deben adaptarse al mundo moderno. Los servicios de pareja sexual en la era de las aplicaciones de redes geosociales se han vuelto más desafiantes debido al mayor anonimato de los encuentros y la falta de espacios físicos de reunión social que son importantes para la identificación de contactos. 69 Las tasas de detección serológica son menores incluso entre los grupos de mayor riesgo. 70 La profilaxis previa a la exposición al VIH, una estrategia de prevención del VIH altamente efectiva, puede aumentar las tasas de sífilis.71

Direcciones futuras

Se necesitan vacunas para la prevención de la sífilis, y aunque se han logrado avances en este frente, 72 un candidato viable está a años de distancia. Datos recientes de dos estudios relativamente pequeños han proporcionado evidencia preliminar de que un enfoque biomédico para la prevención puede ser posible. En un estudio en Los Ángeles, la doxiciclina administrada profilácticamente a una dosis de 100 mg al día redujo las probabilidades combinadas de sífilis, gonorrea e infección por clamidia en un 73% en un grupo de 30 hombres infectados por el VIH que tienen relaciones sexuales con hombres. 73 Un estudio abierto en el que participaron 116 hombres que tienen sexo con hombres mostró que la profilaxis posterior a la exposición con doxiciclina (200 mg administrados por vía oral dentro de las 24 horas posteriores a un encuentro sexual) resultó en una reducción del 73% en el riesgo de sífilis incidente durante un seguimiento medio. hasta 8,7 meses.74 Se están realizando más estudios para establecer la utilidad de tales intervenciones y definir mejor los riesgos asociados (resistencia a los antibióticos, así como las alteraciones en el microbioma y sus consecuencias) en grupos con alto riesgo de sífilis. Por lo tanto, el uso rutinario de la profilaxis con doxiciclina aún no se recomienda, pero puede convertirse en una estrategia preventiva biomédica útil en el futuro cercano.

Para ver el artículo completo dar clic en el siguiente enlace:

https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMra1901593