PROTOCOLOS CLÍNICOS DE INMUNOSUPRESIÓN

El objetivo primario de la inmunosupresión es evitar el rechazo agudo en las primeras etapas del trasplante y la aparición de la nefropatía crónica del injerto posteriormente. Para establecer el mejor tratamiento inmunosupresor se deben de tener en cuenta:

* Características de los receptores: edad, diabetes, retrasplantes, hiperinmunizados, compatibilidad HLA, infecciones previas por virus hepatototrópos y otros.

* Características de los donantes: vivo/cadáver, asistolia o edad avanzada.

* Evolución clínica inicial: necrosis tubular aguda, rechazo agudo.

* Evolución a largo plazo.

* Coste del tratamiento.Protocolos de inmunosupresión primaria

Tienen como objetivo asegurar la viabilidad del injerto y prevenir el rechazo agudo. Clásicamente se basan en el empleo de un anticalcineurínico (ciclosporina A o tacrolimus) asociado a un fármaco antiproliferativo (derivado de ácido micofenólico o inhibidor de mTOR) y esteroides. Actualmente no hay consenso sobre la inmunosupresión ideal, pero se recomiendan las siguientes estrategias (Tabla 4)Pacientes con alto riesgo inmunológico (hiperinmunizados y retrasplantes con pérdida del primer injerto por rechazo agudo en el primer año)

Se aconseja iniciar la terapia con dosis elevadas de metilprednisolona (250- 500 mg intraoperatoria) e inducción simultánea con anticuerpos policlonales (Timoglobulina®, 1-1.5 mg/kg/día, o ATG-Fresenius®, 2-3 mg/kg, durante 7-10 días). En casos de menor riesgo, puede aconsejarse realizar esta inducción con el anticuerpo monoclonal basiliximab (Simulect®, 20 mg los días 0 y 4 postrasplante). Si se utilizan anticuerpos policlonales, debe administrarse simultáneamente: 

* Prednisona oral, 0,5-1 mg/kg/día, con reducción posterior de la dosis según la política de cada centro. En general, se alcanza una dosis de 10 mg/día al tercer mes y 5-10 mg/día al año postrasplante.

* Tacrolimus, 0,1-0,2 mg/kg/día para mantener niveles de 8-12 ng/ml el primer mes (posteriormente 4-8 ng/ml). En caso de utilizar Envarsus® se debe emplear el 70% de la dosis empleada con la formulación de Prograf® o Advagraf®

* Mofetil Micofenolato o ácido micofenólico con recubrimiento entérico (2 g/día o 1,44 g/día, respectivamente). Si se administran anticuerpos policlonales es prudente comenzar con micofenolato/ácido micofenólico al finalizar el tratamiento de los anticuerpos; si se emplea Simulect®, el micofenolato/ácido micofenólico se administrará simultáneamente

Dado el elevado riesgo de rechazo, esta estrategia puede ser aplicable al trasplante renopancreático. En algunos pacientes con riesgo de sufrir procesos infecciosos puede emplearse la terapia secuencial (anticuerpos policlonales o monoclonales más prednisona y posteriormente un anticalcineurínico y micofenolato). Asimismo, en pacientes con infección por virus de la hepatitis C o B hay que modular esta inmunosupresión y pudiera ser recomendable la inducción con Simulect® y posteriormente terapia doble con prednisona y ciclosporina A o tacrolimus en dosis más bajas. Pacientes con bajo riesgo inmunológico

Dentro de este grupo podemos distinguir dos subgrupos: los receptores de un riñón procedente de donante con criterios ampliados (protocolo de «protección renal») y receptores de un riñón estándar.

Receptores de un riñón procedente de donante con criterios ampliados o de un donante en asistolia (protocolo de «protección renal»): tratamiento cuádruple de inducción secuencial

* Esteroides: con pauta similar a la del apartado anterior

* Anticuerpos policlonales (Timoglobulina®): 1-1,5 mg/kg/día durante 2-7 días o basiliximab (dos dosis). En caso de utilizar pauta completa de Timoglobulina®, pueden evitarse los esteroides tras completar el tratamiento de inducción

* Neoral® (5-8 mg/kg/día) o Prograf& o Advagraf® (0,1-0,2 mg/kg/día) o Envarsus® (utilizando el 70% de la dosis de los anteriores). Los niveles de tacrolimus pueden ser, en este caso, de 5-7 ng/ml en el primer trimestre y 4-7 ng/ml posteriormente. La introducción de estos fármacos puede diferirse hasta que se alcance una función renal mínima (p. ej., creatinina sérica < 3 mg/dl), y en todo caso hasta 48 horas antes de concluir la pauta de anticuerpos policlonales

* Mofetil micofenolato o ácido micofenólico con recubrimiento entérico (2 o 1,44 g/día, respectivamente) o bien sirolimus (2 mg/día) o everolimus (1.5-3 mg/día), manteniendo niveles valle de 3-8 ng/ml.Receptores de un riñón procedente de donante estándar.

Puede utilizarse la pauta cuádruple anterior, pero también es aconsejable la terapia triple sin anticuerpos de inducción:

* Esteroides: tras la dosis habitual intraoperatoria de metilprednisolona, se utiliza prednisona en dosis inicial de 0,5-1 mg/día y reducción posterior, hasta alcanzar una dosis de 5-10 mg/día en el tercer mes (esta reducción debe ser más intensa en los pacientes diabéticos).

* Ciclosporina A (Neoral®: (5-8 mg/kg/día) o tacrolimus de liberación rápida (Prograf®) o de liberación prolongada (Advagraf®, 0,1-0,2 mg/kg/día ó Envarsus®, utilizando el 70% de la dosis). Ya se han comentado los niveles valle de ciclosporina A o tacrolimus, y se tiende a minimizar la dosis de estos fármacos (en el caso de tacrolimus, 8-12 ng/ml durante el primer trimestre y 4-8 ng/ml posteriormente).

* Mofetil micofenolato o ácido micofenólico con recubrimiento entérico (2 o 1,44 g/día, res-pectivamente) o bien sirolimus (2 mg/día) o everolimus (1.5 mg/día), manteniendo niveles valle de 3-8 ng/ml.Otras recomendaciones

* En niños y pacientes de raza negra debe emplearse terapia de inducción con anticuerpos policlonales o monoclonales, dada la alta tasa de rechazos.

* Cuando se observe nefrotoxicidad por anticalcineurínicos puede ser beneficioso el empleo de prednisona, mofetil micofenolato o ácido micofenólico con recubrimiento entérico y un inhibidor de mTOR en sustitución de la ciclosporina A o el tacrolimus.

* En la pauta cuádruple con anticuerpos policlonales pueden suspenderse los esteroides tras los 5-7 días de Timoglobulina®; en el resto de las pautas, pueden suspenderse los esteroides tras 3-6 meses en pacientes seleccionados por su bajo riesgo inmunológico (función renal adecuada, ausencia de rechazo y proteinuria) o por su alto riesgo metabólico (diabéticos, con arteriosclerosis, etc.).Tratamiento del rechazo agudo

El rechazo agudo debe tratarse siempre de acuerdo con la severidad histológica siguiendo la clasificación de Banff. 

* El rechazo celular agudo de grado leve-moderado (Banff 1A-1B) se trata con dosis altas de corticoides, en forma de pulsos de 250-1000 mg/día, durante 3-5 días. Se recomienda no sobrepasar una dosis total de 3 gr. Los corticoides utilizados habitualmente son la prednisolona y la metil-prednisolona. Posteriormente se continúa con la dosis de prednisona previa al episodio, o bien se administran 1-1,5 mg/kg/día y se disminuye de forma progresiva el tratamiento.

* El rechazo celular agudo severo (Banff 2A, 2B, 3) se tratará con bolos de metil-prednisolona y anticuerpos policlonales (7 días)

* Cuando aparece un rechazo agudo recurrente o resistente al tratamiento con corticosteroides, deben administrarse anticuerpos policlonales. En pacientes tratados con ciclosporina A puede utilizarse como rescate la conversión a tacrolimus más la administración de anticuerpos policlonales

* El rechazo agudo mediado por anticuerpos se tratará con bolos de metil-prednisolona, recambios plasmáticos e inmunoglobulinas, pudiéndose asociar también rituximab.Inmunosupresión de mantenimiento

No hay consenso sobre la mejor pauta terapéutica que seguir, y la conducta más adecuada se basa en la individualización del tratamiento. La inmunosupresión de mantenimiento ideal será aquella que evite el desarrollo de fibrosis del injerto y rechazo crónico sin comprometer la vida del paciente. 

Para conseguir este objetivo existen diversas estrategias:

* Dosis bajas de anticalcineurínicos, prednisona y micofenolato o inhibidores de mTOR

* Sustitución del anticalcineurínico por un inhibidor de mTOR asociado a prednisona y micofenolato

* La retirada completa de esteroides es deseable en pacientes de bajo riesgo inmunológico o factores de riesgo cardiovascular y receptores pediátricos, aunque sigue siendo un tema de debate cuál debe ser la mejor estrategia para su retirada o el potencial beneficio de mantener dosis bajas de forma indefinida

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