Antecedentes

Un total de 10% a 20% de los pacientes desarrollan toxicidad a largo plazo después de la radioterapia para el cáncer de próstata. La identificación de variantes genéticas comunes asociadas con la susceptibilidad a la radiotoxicidad podría mejorar la predicción del riesgo e informar estudios mecanicistas funcionales.

Métodos

Realizamos un metanálisis de datos de pacientes individuales de seis estudios de asociación de genoma completo (n = 3871) en hombres de ascendencia europea que se sometieron a radioterapia para el cáncer de próstata. Las radiotoxicidades (aumento de la frecuencia urinaria, disminución del flujo urinario, hematuria, sangrado rectal) se clasificaron de forma prospectiva. Utilizamos modelos de riesgo relativo agrupados para evaluar asociaciones con aproximadamente 6 millones de variantes genotipadas o imputadas (tiempo hasta el primer grado 2 o evento de toxicidad más alto). Las variantes con meta de dos lados menos de 5 × 10 −8 se consideraron estadísticamente significativas. La probabilidad de descubrimiento falso bayesiano proporcionó una medida adicional de confianza. Se evaluaron variantes estadísticamente significativas en tres cohortes japonesas (n = 962). Todas las pruebas estadísticas fueron de dos lados.

Resultados

El metanálisis de las cohortes de ascendencia europea identificó tres señales genómicas: polimorfismo de un solo nucleótido rs17055178 con sangrado rectal ( meta = 6.2 × 10 −10 ), rs10969913 con flujo urinario disminuido ( meta = 2.9 × 10 −10 ) y rs11122573 con hematuria ( meta = 1.8 × 10 −8 ). El mapeo a escala fina de estas tres regiones se usó para identificar otra señal independiente (rs147121532) asociada con hematuria ( condicional = 4.7 × 10 −6) Las variantes causales creíbles en estas cuatro señales se encuentran en regiones reguladoras de genes, algunas modulando la expresión de genes cercanos. Las variantes previamente identificadas mostraron asociaciones consistentes (rs17599026 con mayor frecuencia urinaria, rs7720298 con disminución del flujo urinario, rs1801516 con toxicidad general) en nuevas cohortes. rs10969913 y rs17599026 tuvieron efectos similares en las cohortes japonesas tratadas con fotones.

Conclusiones

Este estudio aumenta la comprensión de la arquitectura de las variantes genéticas comunes que afectan la radiotoxicidad, apunta a nuevos mecanismos radiopatógenos y desarrolla modelos de riesgo para probar en estudios clínicos. Más estudios multinacionales de radiogenómica en cohortes más grandes valen la pena.

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https://academic.oup.com/jnci/article/112/2/179/5490201