La deficiencia de alfa 1 -antitripsina (AAT) es una de las enfermedades genéticas más comunes. La mayoría de las personas llevan dos copias del alelo M de tipo salvaje de SERPINA1 , que codifica AAT, y tienen niveles circulantes normales de la proteína.El noventa y cinco por ciento de los casos graves de deficiencia de AAT resultan de la sustitución homocigótica de un solo aminoácido, Glu342Lys (el alelo Z), que está presente en 1 de cada 25 personas de ascendencia europea (1 de cada 2000 personas de ascendencia europea son homocigotos) . La deficiencia leve de AAT generalmente resulta de un reemplazo de aminoácidos diferente, Glu264Val (el alelo S), que se encuentra en 1 de cada 4 personas en la península ibérica. Sin embargo, se han descrito muchos otros alelos que tienen efectos variables, como la falta de producción de proteínas (alelos nulos), la producción de proteínas mal plegadas o ningún efecto sobre el nivel o la función de la AAT circulante ( Tabla 1 ).

La AAT se sintetiza en el hígado y se secreta a la circulación, donde su función principal es proteger el tejido pulmonar contra el ataque de la enzima elastasa de neutrófilos. Las mutaciones puntuales pueden conducir a la retención de AAT en el hígado, causando enfermedad hepática a través de una “ganancia de función” tóxica, mientras que la falta de un inhibidor de proteinasa circulante importante predispone a los homocigotos con deficiencia severa a enfisema de inicio temprano (“pérdida de función”) . La alta frecuencia de variantes genéticas sugiere que las mutaciones AAT confieren una ventaja selectiva, quizás al amplificar la respuesta inflamatoria a la infección invasiva respiratoria y gastrointestinal. 2 Revisamos la comprensión actual de la fisiopatología de la deficiencia de AAT y discutimos cómo este conocimiento ha llevado a nuevas estrategias terapéuticas.

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