La magnitud de la resistencia al carbapenem en bacterias gramnegativas ha alcanzado un nivel alarmante a nivel mundial [ 1 , 2 ], lo que aumenta el riesgo de mortalidad y morbilidad entre las poblaciones de pacientes vulnerables [ 3 , 4 ].

La atención inicial se centró en Enterobacteriaceae resistente a carbapenem (CRE) debido a la rápida propagación de enzimas carbapenemasas mediada por plásmidos (por ejemplo, Nueva Delhi metalo-β-lactamasa [NDM] o Klebsiella pneumoniae carbapenemasa [KPC]) [ 5 ]; sin embargo, una gran proporción de las infecciones resistentes a carbapenem son causadas por bacterias gramnegativas no fermentadas [ 6 , 7 ], donde la resistencia se adquiere o es intrínseca y se incrementa fácilmente a través de la pérdida de porina y la actividad de la bomba de eflujo [ 2 , 8] Datos recientes sugieren que la tasa de resistencia a carbapenem entre los no fermentadores ha superado la de las especies de Enterobacteriaceae, y representa un desafío mayor para el tratamiento de infecciones graves como la neumonía nosocomial o bacteriemia en los Estados Unidos [ 6 ] y Europa [ 7 ].

Por lo tanto, se necesitan con urgencia nuevos agentes con actividad contra todos los mecanismos principales de resistencia al carbapenem [ 9 , 10 ]. En los últimos años, se aprobaron varios antibióticos nuevos; sin embargo, estos nuevos agentes tienen un espectro limitado de actividad, principalmente hacia las CRE productoras de KPC, y la resistencia ya está surgiendo [ 11-15 ].

Este suplemento de Enfermedades infecciosas clínicas destaca las ventajas únicas del cefiderocol, una nueva cefalosporina siderófora, y su papel en el tratamiento de infecciones causadas por fermentadores y no fermentadores resistentes a carbapenem. El cefiderocol (anteriormente conocido como S-649266) se encuentra en etapa de desarrollo clínico avanzado por Shionogi & Co, Ltd, y fue diseñado para superar los desafíos representados por los 3 mecanismos principales de resistencia al carbapenem [ 16 ]. Se pueden atribuir otras características únicas a su diseño estructural, incluida su estabilidad contra la hidrólisis por todas las carbapenemasas a pesar de no estar diseñado como un inhibidor de la β-lactamasa [ 16]] El cefiderocol es un conjugado sintético, con una fracción de cefalosporina para inhibir la síntesis de la pared celular y una fracción de sideróforo para ingresar a las células bacterianas mediante transportadores activos de hierro, utilizando un enfoque de “caballo de Troya”, que es independiente de los canales de porina y las bombas de flujo [ 15 ] .

El primer artículo de Nordmann y Poirel proporciona una visión general completa de la complejidad de la resistencia al carbapenem, incluidas las diferentes terminologías y los mecanismos moleculares subyacentes, y la importancia de las pruebas de diagnóstico rápido para ayudar a la selección de antibióticos para la terapia [ 17 ]. Los autores destacan la epidemiología en constante cambio de CRE y cepas resistentes a carbapenem de los no fermentadores, como Acinetobacter baumannii , Pseudomonas aeruginosa y Stenotrophomonas maltophilia . En el segundo artículo, Page desarrolla el papel de las moléculas de sideróforos producidas por las bacterias y los niveles de hierro en los huéspedes en el sitio de la infección [ 18] Los sideróforos son moléculas pequeñas y naturales que forman un complejo con hierro, que luego se transporta activamente a la célula bacteriana a través de receptores de hierro. Page [ 18 ] ha descrito el desarrollo de sideróforos sintéticos conjugados con varios antibióticos .

El artículo de Sato y Yamawaki describe el descubrimiento y la química del cefiderocol, proporcionando información sobre la relación estructura-actividad, el mecanismo de acción, la actividad in vitro contra cepas resistentes a carbapenem que albergan ciertos mecanismos de resistencia y el bajo potencial de resistencia al cefiderocol [ 19 ] El artículo también destaca las ventajas del cefiderocol en comparación con los antibióticos sideróforos anteriores, incluida la eficacia in vivo que se correlaciona con su potencia in vitro y un bajo potencial de desarrollo de resistencia, allanando el camino para las investigaciones clínicas [ 19 ].

Yamano [ 20 ] analiza en detalle la potencia in vitro de cefiderocol . Los estudios de vigilancia global en curso, SIDERO-WT y SIDERO-CR, periódicamente proporcionan actualizaciones sobre la actividad in vitro de cefiderocol en comparación con otros antibióticos β-lactámicos / cefalosporina [ 21 , 22 ]. Estos datos demostraron una tasa muy alta de susceptibilidad al cefiderocol, importante en P. aeruginosa , A. baumannii y S. maltophilia. Apoyando su alta potencia contra una amplia gama de patógenos resistentes y susceptibles a carbapenem, los estudios farmacocinéticos / farmacodinámicos preclínicos (PK / PD) establecieron que el factor de PD de su eficacia es la fracción de tiempo durante el cual la concentración de cefiderocol permanece por encima del mínimo concentración inhibitoria (ƒT / MIC), estableciendo así un parámetro PD objetivo de 75% ƒT> MIC como se discutió en el artículo de Katsube et al [ 23 ]. En los estudios clínicos de fase 1, se estableció un perfil de PK lineal y predecible de cefiderocol, con una acumulación mínima durante la administración de dosis múltiples, principalmente aclaramiento renal y un bajo riesgo de interacciones farmacológicas [ 23] El artículo de Echols et al presenta una actualización sobre el desarrollo de cefiderocol, que describe ensayos clínicos en etapa tardía para el tratamiento de pacientes con infección complicada del tracto urinario o pielonefritis aguda, neumonía nosocomial e infecciones del torrente sanguíneo [ 24 ]. El programa de desarrollo clínico “simplificado” ha abordado los requisitos reglamentarios tanto en los Estados Unidos como en Europa para permitir la aprobación de cefiderocol para el tratamiento de pacientes infectados con patógenos resistentes a carbapenem [ 24 ].

El artículo final de Doi proporciona una visión general del espectro de actividad, eficacia y perfil de seguridad de los últimos fármacos combinados de inhibidores de β-lactama-β-lactamasa y otros agentes recientemente aprobados como eravaciclina, plazomicina y fosfomicina intravenosa [ 25 ] .

Este suplemento proporciona un resumen del desarrollo del nuevo sideróforo cefalosporina, cefiderocol. Sus características únicas y resultados prometedores in vivo sugieren que el cefiderocol tiene el potencial de hacer una contribución importante al tratamiento de infecciones gramnegativas graves resistentes a carbapenem.

Para ver el artículo original dar clic en el siguiente enlace:

https://academic.oup.com/cid/article/69/Supplement_7/S519/5624002