En 1928, Sir Alexander Fleming descubrió que el componente activo de un hongo penicillium tenía la capacidad de matar bacterias en una placa de Petri, y lo llamó penicilina. En 1945, Fleming, Florey y Chain recibieron conjuntamente el Premio Nobel de Fisiología o Medicina “por el descubrimiento de la penicilina y su efecto curativo en diversas enfermedades infecciosas”. Desde principios de la década de 1950, la penicilina ha salvado millones de vidas, incluidas las de niños, mujeres embarazadas y pacientes con sepsis, meningitis o endocarditis, entre otras infecciones potencialmente mortales. La penicilina G sigue siendo el único tratamiento recomendado para la prevención de la transmisión de la sífilis de madre a hijo.

El primer caso de anafilaxia asociada con la penicilina se informó en 1945, y un informe de la Organización Mundial de la Salud en 1968 declaró que la tasa de muerte por anafilaxia fue del 0,002%. 1 No hay datos que sugieran que la frecuencia de las reacciones alérgicas ha aumentado en los últimos 60 años, y hay pruebas convincentes de que la sensibilización a la penicilina se pierde con el tiempo. 2 La anafilaxia inducida por la exposición a la penicilina se ha observado con la administración oral, subcutánea e intravenosa. 3 Sobre la base de una encuesta nacional realizada en 1957, que abarcaba 827 hospitales en los Estados Unidos, se estimó que se produjeron un total de 1000 muertes relacionadas con la penicilina durante los primeros 10 años de uso de la penicilina. 1,4Además, el mayor uso de la penicilina desde 1950 condujo a estimaciones de que desde 1965 a 1968 hubo 300 muertes anuales por shock anafiláctico debido al uso de penicilina en los Estados Unidos, pero estos datos no fueron verificables. 1 Una revisión de 151 muertes por uso de penicilina publicada en la literatura médica entre 1951 y 1965 no mostró predominio sexual 1 ; Más del 50% de las personas tenían entre 25 y 65 años, el 44% tenía infecciones respiratorias, el 28% tenía alergias o asma preexistentes, y el 69% tenía exposición previa a la penicilina, de las cuales el 36% había tenido reacciones previas al medicamento. . El intervalo medio entre la administración de penicilina y el inicio de los síntomas fue de menos de 15 minutos en el 85% de los casos, y la mayoría de los pacientes fallecieron dentro de 1 hora después de la administración.

Epidemiología actual y relevancia geográfica

La penicilina es la alergia a medicamentos más común identificada en los registros médicos, con una prevalencia que varía del 6 al 25% en varias regiones y poblaciones de tratamiento. 5,6 Las reacciones cutáneas benignas como la urticaria y el exantema maculopapular tardío son el tipo más común de reacciones. La incidencia de nuevos informes de alergia a la penicilina en 2007 en los Estados Unidos fue del 1,4% para las mujeres y del 1,1% para los hombres en un estudio que extrajo datos de los registros electrónicos de salud de 411.534 pacientes que habían recibido atención de Kaiser Permanente. 7 Un estudio en 1966 mostró una incidencia de reacciones alérgicas del 7.8%, con un 22% de casos confirmados con base en pruebas cutáneas de penicilina positivas 8; sin embargo, estudios longitudinales de un solo centro en los Estados Unidos mostraron que la tasa de pruebas cutáneas positivas de penicilina disminuyó del 15% en 1995 al 3% en 2007 y al 0,8% en 2013. 9,10

Las penicilinas han sido la causa más común de anafilaxia mortal y no mortal inducida por fármacos en los Estados Unidos 11,12 y el Reino Unido. La tasa más baja de anafilaxia es para las penicilinas orales, con un informe del Reino Unido de un caso de anafilaxia fatal por amoxicilina oral en 35 años y 100 millones de ciclos de tratamiento. 13 Las aminopenicilinas se encuentran entre los medicamentos de mayor riesgo que causan exantemas tardíos benignos, que comúnmente ocurren en el contexto de la infección aguda por el virus de Epstein-Barr. 14 Las aminopenicilinas se consideran la causa más común de pustulosis exantematosa aguda generalizada (AGEP). 15 Las penicilinas se han asociado con otras reacciones cutáneas graves, como la reacción farmacológica con eosinofilia y síntomas sistémicos (DRESS) y el síndrome de Stevens-Johnson y la necrólisis epidérmica tóxica (SJS-TEN). dieciséis

Penicilina y Beta-Lactamas

Figura 1.Estructura de penicilina y beta-lactama y determinantes mayores y menores de penicilina.

A diferencia de otros betalactámicos, las penicilinas tienen un anillo de tiazolidina y, a diferencia de las cefalosporinas y los carbapenémicos, no tienen R2 ni estructuras de cadena lateral adicionales ( Figura 1A ). Las cadenas laterales de las penicilinas y las cefalosporinas de primera generación son menos complejas que las cadenas laterales de las cefalosporinas de última generación, y aunque los primeros estudios indicaron más del 5% de reactividad cruzada entre penicilinas y cefalosporinas, se sospechó la contaminación de las preparaciones tempranas de cefalosporinas con penicilinas. . 17,18 Actualmente, no más del 2% de los pacientes con reacciones positivas a múltiples reactivos de prueba cutánea de penicilina tienen una reacción a las cefalosporinas, 19con la excepción de los pacientes que son alérgicos a las aminopenicilinas pero no a la bencil penicilina, la penicilina VK y otras penicilinas. 20 Tal alergia selectiva a la aminopenicilina se ha informado poco en los Estados Unidos 21, pero parece representar un tercio de los casos de alergia a la penicilina en el sur de Europa, donde del 25 al 35% de los pacientes que son alérgicos selectivamente a la aminopenicilina tienen reactividad cruzada con las aminocefalosporinas. 14,19,20 En el 99% de los pacientes con antecedentes de alergia a la penicilina, una prueba cutánea y un desafío con carbapenems se asocian con un perfil aceptable de efectos secundarios. 22Parece no haber reactividad cruzada inmunológica o clínica entre las penicilinas y el monobactam aztreonam; sin embargo, en pacientes que son alérgicos a la ceftazidima, ha habido informes de reacciones de aztreonam, que se deben a una cadena lateral R1 compartida. 22,23

Mecanismos de la alergia a la penicilina

Figura 2.Manifestaciones clínicas y mecanismos de reacciones adversas a las penicilinas.

Las penicilinas son moléculas pequeñas que se ha demostrado que se unen covalentemente a proteínas en plasma y crean complejos hapteno-portador ( Figura 1B ). El anillo betalactámico se une a los residuos de lisina en las proteínas séricas y, cuando se une a una matriz de polilisina, crea el principal determinante antigénico, la penicililililisina ( Figura 1B ). 24 La sucesión de la unión covalente a los grupos carboxilo y tiol conduce a la creación de varios determinantes menores ( Figura 1B ). 25 El modelo hapteno-prohapten se aplica a la hipersensibilidad a la penicilina inmediata o mediada por anticuerpos (reacciones de Gell-Coombs tipo I, II y III ( Figura 2) En las reacciones mediadas por IgE, las células dendríticas se unen e internalizan las proteínas unidas a la penicilina para presentarlas a las células T CD4 + vírgenes (células T auxiliares tipo 0). En presencia de interleucina-4, las células T vírgenes se convierten en células T auxiliares tipo T (Th2) de penicilina específicas, que luego producen interleucina-4 e interleucina-13, induciendo la diferenciación de células B en células plasmáticas que secretan IgE específica de penicilina. , que se une a los receptores Fc epsilon en la superficie de basófilos y mastocitos. En la reexposición, la reticulación de la penicilina polivalente de los receptores Fc epsilon unidos a los anticuerpos IgE induce la desgranulación de los mastocitos y la liberación de mediadores inflamatorios solubles como la triptasa, la histamina, las prostaglandinas y los leucotrienos, lo que conduce a las manifestaciones clínicas de la anafilaxia.

Las reacciones tardías ( Figura 2 ) a menudo se asocian con modelos que implican unión no covalente, como el modelo de interacción farmacológica o la alteración de la especificidad de la presentación del péptido HLA (modelo de repertorio de péptidos alterado). 26,27 Los fenotipos comunes de alergia a la penicilina incluyen reacciones dentro de 1 a 6 horas después de la exposición (p. Ej., Urticaria y anafilaxia) y reacciones que ocurren más de 6 horas después de la administración de una dosis única o después de dosis múltiples (p. Ej., Exantemas maculopapulares). Las reacciones mediadas por células T tardías con afectación sistémica incluyen reacciones cutáneas graves (SJS-TEN, DRESS y AGEP) ( Figura 2 ).

Diagnóstico de la alergia a la penicilina mediada por IgE

Después de años de uso generalizado de antibióticos de penicilina, se identificaron reactivos de penicilina para identificar las poblaciones en riesgo de reacciones alérgicas y anafilaxia. 28,29 Esto condujo al uso inicial del determinante principal (penicilloil polilisina), que es el penicilloilo acoplado a la lisina para la estabilización como agente de diagnóstico; El uso de una mezcla determinante menor para este propósito comenzó a principios de la década de 1960 ( Figura 1B ). 25Un estudio de 1971 sobre el uso prospectivo de la prueba cutánea de penicilina con penicilililililisina y una mezcla determinante menor en pacientes hospitalizados no consecutivos con una indicación clínica para el uso terapéutico de la penicilina identificó a 54 pacientes con antecedentes de hipersensibilidad a la penicilina pero pruebas cutáneas no reactivas tratado con penicilina; solo 1 paciente tuvo una reacción (urticaria y artralgias dentro de las 24 horas posteriores al tratamiento). 30 Sobre la base de este estudio y otros, el valor predictivo positivo para las pruebas cutáneas de penicilina con estos reactivos se estableció entre el 50 y el 75%, y el valor predictivo negativo en más del 93%. 21,30

Prueba cutánea de penicilina para reacciones mediadas por IgE

Los desafíos farmacológicos con la penicilina se consideran el estándar de referencia para evaluar la tolerancia del fármaco. Los desafíos pueden realizarse administrando cantidades crecientes de fármaco a lo largo del tiempo (por ejemplo, una décima parte de la dosis seguida después de 30 minutos a 1 hora por la dosis completa) o administrando una dosis completa única seguida de al menos 1 hora de observación. Los estudios más recientes de pruebas cutáneas de penicilina han evaluado el valor predictivo negativo después de un desafío con penicilina. El valor predictivo negativo actual con el uso de un conjunto completo de determinantes mayores y menores se estima en aproximadamente el 98%, con una tasa de 2 a 3% de reacciones falsas negativas después del desafío con penicilina y, en general, reacciones cutáneas leves. 21

En los Estados Unidos, un panel completo de determinantes menores que incluye amoxicilina nunca ha estado disponible comercialmente; penicilloil polilisina y bencil penicilina son los reactivos más comunes utilizados para evaluar la alergia a la penicilina. De los reactivos disponibles a nivel mundial para las pruebas cutáneas, se ha demostrado que la peniciloil polilisina utilizada como determinante principal y la bencil penicilina utilizada como un determinante menor, seguido del desafío con amoxicilina, tienen un valor predictivo negativo de más del 95% en poblaciones sin riesgo alto. con antecedentes de reacciones remotas a la penicilina.

En Europa y Australia, la sensibilización selectiva a las aminopenicilinas y, en ocasiones, al ácido clavulánico en pacientes con resultados negativos de las pruebas cutáneas con penicilloil polilisina y una mezcla determinante menor se ha descrito con mayor frecuencia, con todos estos reactivos disponibles comercialmente para las pruebas. 31 Los pacientes con reacciones específicas de la cadena lateral parecen ser menos comunes en los Estados Unidos. Sin embargo, un panel con determinantes menores que incluía amoxicilina proporcionaría más confianza para las pruebas en pacientes de alto riesgo ( Figura 1B ), y la Administración de Alimentos y Medicamentos está evaluando actualmente un kit completo de pruebas. 21 En ausencia de la disponibilidad global de estos reactivos, el uso de un desafío de ingestión con amoxicilina después de una prueba cutánea de penicilina negativa con penicilililililisina y bencil penicilina se considera un método aceptable para examinar la posibilidad de una reacción mediada por IgE a la amoxicilina y otras penicilinas. , aunque los pacientes con reacciones mediadas por IgE graves o recientes están excluidos de las pruebas.

Desafío directo sin pruebas de piel para niños

La prueba cutánea de penicilina es segura y efectiva en la evaluación de niños con antecedentes de alergia a la penicilina. 32 Un estudio de cohorte retrospectivo en el que participaron 369 niños con pruebas cutáneas de penicilina negativas que fueron desafiados con penicilina mostró que 14 pacientes (3.8%) tuvieron una reacción leve. 32 Dada la baja prevalencia actual de alergia confirmada a la penicilina, varios estudios han evaluado la seguridad y la eficacia de realizar desafíos directos a la penicilina sin pruebas cutáneas iniciales. La mayoría de estos estudios han involucrado a niños con una baja tasa de alergia confirmada a la penicilina, incluso cuando se analizaron 2 meses después de un exantema benigno en reacción a la amoxicilina. 18 añosEn un estudio observacional prospectivo y retrospectivo en el que participaron 818 niños pequeños con antecedentes de reacciones de bajo riesgo a la amoxicilina (no se incluyeron niños con antecedentes de anafilaxia), Mill et al. realizó desafíos de amoxicilina con dos dosis graduadas administradas con 20 minutos de diferencia. Los autores informaron que el 2.1% de los niños tuvieron reacciones inmediatas, y el 3.8% tuvo reacciones leves no inmediatas. 33 Ibáñez y col. realizó un estudio prospectivo multicéntrico que incluyó a 732 niños con antecedentes de reacciones leves a las penicilinas. Utilizando un desafío de varios pasos para la penicilina culpable, los autores encontraron que el 0,8% de los niños tuvieron reacciones inmediatas y el 4,0% tuvieron reacciones tardías, y un paciente requirió tratamiento con epinefrina. 34Figura 3.Estrategias para el etiquetado de la alergia a la penicilina y la seguridad de los medicamentos según el riesgo.

Estos y otros estudios sugieren que un desafío directo a la penicilina sin pruebas cutáneas probablemente sea apropiado para niños con antecedentes de erupción benigna pero sin antecedentes de anafilaxia ( Figura 3 ). Sin embargo, todos los estudios hasta la fecha que han examinado los desafíos directos a la penicilina han sido realizados por especialistas en alergias o en entornos de atención urgente, y se desconoce la seguridad de dichos desafíos cuando se realizan en clínicas no especializadas y en poblaciones adultas. 14Otras indicaciones para desafíos directos incluyen un historial registrado de alergia a la penicilina que involucra síntomas que no sugieren alergia (p. Ej., Náuseas o dolor de cabeza), antecedentes familiares de alergia a la penicilina, reacciones desconocidas y prurito sin erupción. No se recomienda un desafío directo a la penicilina como enfoque general hasta que estudios más grandes puedan confirmar su seguridad y efectividad ( Figura 3 ).

Prueba de alergia tardía a la penicilina

Los procedimientos de pruebas cutáneas para reacciones tardías a las penicilinas incluyen parches, punción retardada y pruebas intradérmicas ( Figura 3 ). 27 La penicilina y los determinantes antigénicos mayores y menores penetran en la epidermis (prueba de parche y prueba de punción) o dermis (prueba intradérmica) 27 e interactúan covalentemente o no covalentemente con proteínas en la piel para formar conjugados antigénicos reconocidos por las células presentadoras de antígeno que expresan el complejo de histocompatibilidad mayor clase I o II. Estas células presentan el complejo antígeno-péptido a las células T efectoras, lo que conduce a la proliferación de células T CD4 +, células T CD8 +, o ambas, y da como resultado la liberación local de citocinas y una respuesta inflamatoria. 27Un estudio prospectivo, multicéntrico, de 3 años que se realizó para determinar la sensibilidad de las pruebas de parche para identificar al culpable de reacciones cutáneas cutáneas graves sugirió que la sensibilidad de las pruebas intradérmicas retardadas puede exceder la de las pruebas de parches, particularmente para los exantemas maculopapulares, DRESS, y AGEP. 35 La prueba de parche tiene poca sensibilidad para SJS-TEN (<40%), y no se recomienda la prueba intradérmica tardía debido a informes anecdóticos de reproducción de reacciones iniciales.

Las pruebas in vitro para reacciones tardías solo están disponibles en centros de investigación o especializados, y su sensibilidad y especificidad varían según el medicamento y la prueba específica. Estas pruebas se realizan exponiendo los linfocitos del paciente al fármaco implicado. Incluyen la prueba de transformación de linfocitos, que mide la proliferación de las células T del paciente durante un período de 5 a 7 días, 36 y la prueba de punto inmunosorbente ligado a enzimas (ELISPOT), que detecta las células productoras de citocinas específicas de antígeno después de 24 horas de incubación con células sanguíneas polimorfonucleares. Ambas pruebas se realizan en presencia de las drogas implicadas. 36

Riesgo genético

El descubrimiento de asociaciones de HLA con síndromes de hipersensibilidad a medicamentos ha proporcionado estrategias de detección para mejorar la seguridad de los medicamentos y ha aumentado nuestra comprensión de la inmunopatogénesis de las reacciones tardías a los medicamentos. 26 No ha habido asociaciones genéticas significativas para las reacciones alérgicas inmediatas a las penicilinas, y los estudios de genes candidatos han demostrado la asociación más fuerte con los genes involucrados en la síntesis de IgE, la presentación del antígeno HLA clase II y las citocinas como las interleuquinas 4, 10 y 18; sin embargo, ninguno está actualmente en uso para prevención o diagnóstico. 37La lesión hepática inducida por fármacos relacionada con la flucloxacilina, una penicilina antiestafilocócica semisintética en uso en el Reino Unido, Europa y Australia, se ha asociado fuertemente con HLA-B * 57: 01 en un estudio de asociación del genoma completo 38 y la lesión hepática inducida por fármacos. asociado con amoxicilina-ácido clavulánico se ha asociado en múltiples estudios con HLA-DRB1 * 15: 01 y su haplotipo, DQB1 * 06: 02, y con HLA-A * 02: 01 en poblaciones del norte de Europa. 26,39La lesión hepática inducida por fármacos es selectiva para estos fármacos en función de la restricción de HLA, y no se observa reactividad cruzada con otros betalactámicos. Dado el bajo valor predictivo positivo de estos alelos HLA para la lesión hepática inducida por fármacos (<1%), la prueba de ellos como un medio para determinar la posible presencia de alergia a la penicilina no se usa actualmente en la práctica clínica habitual.

Historia natural de la alergia a la penicilina

La historia natural de la alergia a la penicilina mediada por IgE ha sido la reacción de hipersensibilidad más estudiada. En 1981, un estudio retrospectivo de los Estados Unidos mostró que la prevalencia de las pruebas cutáneas de penicilina positivas fue menor entre los pacientes que fueron evaluados 10 años o más después de una reacción documentada que entre los pacientes que fueron evaluados 7 a 12 meses después de una reacción (prevalencia, 22% frente a 73%). 40 Un estudio prospectivo longitudinal realizado en España siguió a 31 pacientes con pruebas cutáneas de penicilina positivas y mostró que al 1 año, el 81% de los pacientes tenían pruebas positivas, y a los 5 años, 12 de 18 pacientes (67%) continuaron teniendo pruebas cutáneas positivas. , lo que indica una pérdida de IgE específica de penicilina con el tiempo. 41Se ha demostrado una disminución similar en la tasa de pruebas cutáneas positivas a lo largo del tiempo para las cefalosporinas, aunque los pacientes con pruebas cutáneas positivas para penicilina y cefalosporinas tardan más en perder su sensibilidad que los pacientes sensibilizados solo a las cefalosporinas. 42 Se ha demostrado que algunos niños con antecedentes de reacciones similares a la enfermedad del suero a la amoxicilina no tienen tales reacciones a la amoxicilina cuando se les estimula, lo que sugiere que la reacción no es duradera; Se debe considerar la realización de futuras pruebas cutáneas con penicilina, un desafío de ingestión o ambos en esta población. 43 La historia natural de las reacciones cutáneas graves a las penicilinas aún se desconoce.

Implicaciones clínicas de un marcador de alergia a la penicilina

Figura 4.Implicaciones para la salud y carga de la etiqueta de alergia a la penicilina.

Los pacientes con alergia a la penicilina reciben más vancomicina, fluoroquinolonas y clindamicina que los pacientes sin alergia. 6 La penicilina es el fármaco de elección para la sífilis 44 y otras infecciones, y una etiqueta de alergia a la penicilina tiene implicaciones asociadas, que no siempre se han apreciado plenamente ( Figura 4 ). Entre los pacientes con infecciones del torrente sanguíneo por Staphylococcus aureus susceptibles a meticilina , el riesgo de muerte en 30 días es menor con la terapia con betalactámicos que con la vancomicina 45 y una tasa más alta de fracaso clínico con antibióticos no betalactámicos para las infecciones del torrente sanguíneo con gramo- Se han observado bacilos negativos. 46Los modelos de análisis de decisiones proyectan que los pacientes con bacteriemia por S. aureus susceptible a meticilina tendrán resultados inferiores si se tratan con vancomicina en lugar de evaluar su alergia a la penicilina. 47 Los estudios de casos y controles en los Estados Unidos y el Reino Unido que involucraron a más de 50,000 pacientes etiquetados como alérgicos a la penicilina mostraron un aumento en las tasas de infección por S. aureus resistente a la meticilina (MRSA), enterococo resistente a la vancomicina y Clostridioides difficile (anteriormente Clostridium difficile ). 6,48 Hospitalizaciones prolongadas y mayores tasas de reingreso también se han reportado entre pacientes con una etiqueta de alergia a la penicilina. 6,49 Se informa que las infecciones del sitio quirúrgico son un 50% más altas entre los pacientes con una etiqueta de alergia a la penicilina que entre aquellos sin dicha etiqueta. 50

Una etiqueta de alergia a la penicilina también es costosa. Varios estudios de América del Norte y Europa han documentado costos más altos de atención hospitalaria y ambulatoria para pacientes con alergia a la penicilina, 51,52 y se estima que las pruebas de alergia a la penicilina y el desetiquetado conducen a ahorros en los costos, y el estudio más grande muestra una reducción en el total gastos de atención médica de $ 1,915 (en dólares estadounidenses) por paciente por año. 53-55

Evaluación de la alergia a la penicilina en programas de administración de antibióticos

En la práctica clínica contemporánea, más del 90% de los pacientes etiquetados como alérgicos a la penicilina pueden recibir el medicamento de manera segura. Esta observación, junto con la estimación de que, en promedio, del 8 al 15% de los pacientes internacionales no seleccionados están etiquetados como alérgicos a la penicilina ( Figura 4 ), 56 indica que muchos pacientes etiquetados como alérgicos a la penicilina podrían recibirla de manera segura.

La alta carga del etiquetado de alergia a la penicilina y la creciente evidencia de las consecuencias adversas para la salud pública y personal proporcionan la justificación de un proceso formalizado en el hospital para priorizar la evaluación de la alergia a la penicilina como parte de un programa de administración de antibióticos. Dado que la mayoría de los adultos con una etiqueta de alergia a la penicilina la adquirió en la infancia y dado que más del 90% de los pacientes etiquetados como alérgicos a la penicilina pueden tener la etiqueta eliminada, 57 existe la oportunidad de integrar estrategias de prueba formalizadas y basadas en el riesgo en los antibióticos programas de administración dirigidos a poblaciones con mayor necesidad de antibióticos y con el mayor riesgo de desarrollar resistencia a los antibióticos y otras afecciones, como la infección por C. difficile .58 Los datos retrospectivos y de observación sugieren que los procedimientos de provocación oral directa pueden ser seguros en las poblaciones de menor riesgo, incluidos los pacientes con antecedentes remotos o desconocidos de alergia o una reacción cutánea leve. 33,59,60 Dado el gran número de pacientes etiquetados en todo el mundo, se necesita una base de evidencia para guiar el enfoque más seguro y efectivo para etiquetar pacientes con alergia a la penicilina en el contexto de estos programas formalizados.

Mejores prácticas clínicas para eliminar la etiqueta de alergia a la penicilina

Se han utilizado varios métodos para eliminar las etiquetas de alergia a la penicilina en poblaciones de pacientes hospitalizados y ambulatorios ( Figura 3 ). Estos incluyen el uso de farmacéuticos clínicos entrenados en alergia para realizar pruebas preventivas en pacientes con antecedentes de alergia a la penicilina que tienen un alto riesgo de uso de antibióticos, 61 el uso de herramientas clínicas de apoyo a la decisión y algoritmos específicos para las pruebas de penicilina, 54 y el uso de la consulta de pruebas cutáneas de penicilina a través de la telemedicina (ya que hay una escasez de especialistas en alergias). 62,63Una revisión sistemática de las pruebas de penicilina en pacientes hospitalizados, incluidos los estudios en unidades de cuidados intensivos, confirmó la seguridad y la eficacia de este enfoque para eliminar la etiqueta de alergia a la penicilina, con el 95% de los pacientes con pruebas cutáneas negativas. 56 Más recientemente, se han desarrollado algoritmos o vías para guiar a los profesionales no alergistas en el uso de antibióticos en pacientes etiquetados con alergia a la penicilina, con una evaluación de riesgos basada en la historia clínica, el momento y el fenotipo de la reacción, y las condiciones coexistentes asociadas. 64

El desetiquetado se logra con el uso de dosis de prueba orales o intravenosas y desafíos para pacientes de bajo riesgo y con el uso de pruebas cutáneas para pacientes de alto riesgo. Un estudio de una vía de apoyo a la decisión desarrollada como parte de una guía para la prescripción de antibióticos en varios hospitales docentes de Partners HealthCare en Boston mostró que los funcionarios administraron más dosis de prueba de cefalosporina a pacientes etiquetados como alérgicos a la penicilina después de la implementación de la guía, con el resultado reducción en el uso de vancomicina, aztreonam y fluoroquinolonas. sesenta y cincoUn estudio de seguimiento de los mismos investigadores comparó el uso de pruebas cutáneas de penicilina y una guía computarizada con la atención habitual y mostró que ambos enfoques condujeron a tasas más altas de uso de cefalosporinas de tercera y cuarta generación, pero solo el grupo de pruebas cutáneas tuvo una mayor tasa de uso de penicilina al alta. 66 Tales vías de apoyo a la decisión mejoran la administración de antimicrobianos 67 pero no conducen a la eliminación sistemática de la etiqueta de alergia a la penicilina.

La evaluación de la alergia a la penicilina en clínicas ambulatorias y el uso de alertas en los registros electrónicos de salud han facilitado la evaluación de la alergia a la penicilina preoperatoriamente. 60,68,69 El uso de una prueba de amoxicilina sin una prueba cutánea de penicilina se asoció con baja morbilidad en una cohorte de infantes de marina que tenían antecedentes de alergia selectiva a la penicilina 70 y en niños con antecedentes de síntomas de bajo riesgo de alergia a la penicilina. 71 Sin embargo, se necesitan estudios más grandes para evaluar la seguridad en estas y otras poblaciones.

Desensibilización a la penicilina

Tabla 1.Protocolo de desensibilización oral a la penicilina.

Tabla 2.Protocolo de desensibilización a la penicilina intravenosa de tres bolsas y 12 pasos.

Los pacientes con alergia a la penicilina dependiente de IgE, incluida la anafilaxia, que requieren penicilina como terapia de primera línea son candidatos para la desensibilización rápida ( Figura 3 y Tabla 1 y Tabla 2 ). La primera desensibilización a la penicilina, atribuida a O’Donovan durante la Segunda Guerra Mundial, se realizó agregando cantidades crecientes de penicilina oral a la leche hasta alcanzar la dosis objetivo sin efectos secundarios en un soldado que había tenido una reacción anafiláctica a la penicilina intramuscular. 29 Desde entonces, numerosos pacientes han sido desensibilizados con éxito con protocolos intramusculares, intravenosos y orales. 73 Los mecanismos de desensibilización rápida se han estudiado en modelos celulares y animales, 74que han llevado al desarrollo de protocolos clínicos. 75 En 2009, Legere et al. desensibilizó con éxito a 15 pacientes que tenían fibrosis quística y un volumen espiratorio forzado en 1 segundo de menos de 1 litro, incluido 1 paciente que se sometió a desensibilización durante el trasplante de pulmón, utilizando un protocolo estándar de tres bolsas de 12 pasos, en el que la concentración en cada uno La bolsa sucesiva aumentó en un factor de 10 y las dosis se duplicaron cada 15 minutos hasta alcanzar la dosis objetivo en 6 horas. 76 Este y otros protocolos similares se han utilizado para la desensibilización de la penicilina por vía intravenosa y oral ( tablas 1 y 2) con un 100% de éxito, lo que permite la administración de la dosis objetivo y el mantenimiento de la terapia de primera línea. La desensibilización tiene efectos temporales que duran al menos dos intervalos de dosificación del medicamento, después de lo cual es necesario repetir la desensibilización. La penicilina benzatínica de acción prolongada se asocia con un perfil aceptable de eventos adversos 1 a 3 semanas después de la desensibilización a la penicilina. 73 La desensibilización empírica en ausencia de pruebas cutáneas positivas no responde a la pregunta de si un paciente es realmente alérgico a la penicilina, y se recomienda el seguimiento de las pruebas formales de alergia a la penicilina después de completar el curso de tratamiento con penicilina.

Conclusiones

La incidencia de reacciones mediadas por IgE y no mediadas por IgE no ha aumentado en todo el mundo en los últimos 50 años, y una etiqueta de alergia a la penicilina tiene graves consecuencias para la salud individual y pública ( Figura 4 ). Aunque un gran número de pacientes están etiquetados como alérgicos a la penicilina, más del 95% de ellos pueden recibir penicilina de manera segura cuando son evaluados de manera adecuada y segura. La alergia a la penicilina se pierde con el tiempo, y el uso de herramientas sensibles y específicas para identificar a los pacientes con reacciones verdaderas debería ser una prioridad de salud implementada a través de algoritmos y programas de desetiquetado.Con el tiempo, se esperaría que el desetiquetado de pacientes que ya no tienen alergia a la penicilina controle el uso de antibióticos alternativos y más caros y reduzca la morbilidad y mortalidad asociadas y el aumento de organismos resistentes a la penicilina y los betalactámicos. La protección de los pacientes que son verdaderamente alérgicos a la penicilina mediante un diagnóstico preciso, un etiquetado adecuado y, si es necesario, la desensibilización deben ser los próximos pasos para mejorar la seguridad y la calidad de la atención en la medicina personalizada. Los alergólogos deben tener un papel central en la facilitación de programas de pruebas ambulatorias y hospitalarias destinadas a identificar correctamente a los pacientes con alergia a la penicilina ( Figura 3) Mediante la toma de historia adecuada y la estratificación de riesgos para identificar a los pacientes sin alergia mediada por IgE, así como a los pacientes de bajo riesgo, todos los proveedores de atención médica pueden desempeñar un papel central en el alivio de la enorme carga de salud pública e individual relacionada con la etiqueta de alergia a la penicilina.

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